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              1. 公司简介
                苏州朗行生物科技有限公司 (简称朗行生物)是一家立足中国、面向海外的高新技术企业。公司位于风景秀丽的苏州工业园区,致力于化学原料药中间体、有机电子材料、高端生化试剂的生产、研发、销售,已经与国内外众多制药生产企业、新能源企业及科研院校建立起稳定良好的合作关系。
                公司拥有由多名博士、硕士组建的研发团队,配套有研发中心、中试、生产车间;拥有极强的产品研发能力,可根据客户需求提供产品定制及大宗生产服务;拥有全套分析制剂设备,包括液相色谱、气相色谱、紫外色谱仪及常规分析仪器,对产品的质量做到实时检测控制。

                 
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                • 一、行业概况1、行业简介医药中间体行业是指那些按照严格的质量标准用化学合成或生物合成方法为制药企业生产加工用于制造成品药品的有机/无机中间体或原料药的化工企业。这里将医药中间体分为CMO、CRO两种子行业。CMO:Contract Manufacturing Organization指委托合同生产企业,就是说制药公司将生产环节外包给合作方。医药CMO行业的业务链一般是从专用医药原料开始。行业公司需采购基础化学原料并分类加工成专用医药原料,再加工逐渐形成原料药起始物料、cGMP中间体、原料药和制剂。目前各大跨国制药企业倾向与少数核心供应商建立长期战略合作伙伴关系,该行业内公司生存的好坏通过其合作伙伴基本一目了然。CRO:Contract (Clinical) Research Organization指委托合同研究机构,制药公司将研究环节外包给合作方。目前该行业主要以定制生产、定制研发以及医药合同研究、销售为主要合作方式,不管是哪种方式,不论医药中间体产品是否为创新产品,评判企业的核心竞争力仍旧以研发技术为第一要素,侧面反映为公司的下游客户或者合作伙伴。2、行业规模、发展速度、主要厂商等专业医药调研咨询机构IMS Health Incorporated的数据显示2012年全球医药市场规模达到9590亿美元,预计2017年全球医药市场规模将达到12000亿美元,按此推算2012-2017年全球医药市场规模年均复合增长率达到4.6%。全球医药市场规模是全球农药市场规模18倍左右。2010年,全球医药定制研发生产行业的市场规模为240亿美元,占同期全球药品市场规模的2.80%。2011-2014年,预计全球医药定制研发生产行业将保持8.86%的年均复合增长率,高于同期全球药品市场的增长速度。2010年,中国医药定制研发生产市场规模为17亿美元,到2015年预计将增长到31亿美元,年均复合增长率为12.77%。结合国内上市公司的相关信息,大型厂商基本以定制生产为主要经营模式,在定制生产模式下,大客户和供应商之间的合作关系比较稳定,而且合作越密切,信任度越高,大客户提供的合作类目就会越多。更换供应商需要长时间的考察期,因此,作为一个粘性极强的生意,医药中间体行业企业的现阶段主攻方向为国外知名药企。从目前看,国内医药中间体行业规模仅数百亿元,全球规模也在数百亿美元。但考虑到可比公司产品的竞争对手大多在2-3家,公司一旦进入医药巨头的核心供应商体系,不论是在生产规?;蛘呤敲噬隙嘉衷谙嗟蔽榷ǖ淖刺?。个人认为,目前外部环境尚不具备条件形成依靠环保减少供给端,以技术和成本优势胜出的沙漠之花企业,更大可能是依托技术优势形成规模优势,进而打通上下游产业链,形成某一细分医药领域的龙头企业。国内外部分厂商:其中,博腾股份虽然在全球医药定制研发生产业务市场占有率仅有0.34%,但在收入上占比1%,已形成一定的影响力。另有部分上市公司受益于上游成本回落以及定制化生产,近年来逐渐扩大医药中间体相关产品的生产规模,医药中间体行业蒸蒸日上。这里展开一点关于与医药中间体相关的农药中间体情况(部分公司在这两块都有涉猎,且农药中间体比重更高)。医药中间体市场容量(约1800亿元)是农药中间体(约500亿元)的3倍以上。农药中间体和医药中间体,既有共同点,也有明显差异。共同点是农药中间体和医药中间体的客户重叠度很高,技术重叠度也较高。差异点是医药中间体是一个要求更加严苛的业务,比如,生产工艺必须符合GMP标准。二、行业市场结构分析1、供需关系2010-2020年,全球医药市场将迎来一波专利到期的**,其中2013-2020年全球每年专利到期品种平均超过200个,国际上称之为“专利断崖(Patent Cliff)。自2000年以来,全球仿制药市场的增速持续超过整个医药市场的增速,其增长速度是专利药的两倍有余。2013年全球仿制药市场规模预计达到1800亿美元,按此推算2005-2013年全球仿制药市场规模的CAGR预计达到14.7%。有关机构预测未来5年全球仿制药的市场规模将以10%-14%的速度递增,远高于整个医药行业4%-6%的预期增速。由此推断,仿制药市场的发展将明显带动医药中间体产业的发展。欧美客户由于环保、成本、原研药的专利到期等因素更加愿意将部分生产工艺转移到中国,伴随国内本土的生产能力和研发能力迅速崛起以及中间体着多品种、小批量的特征,医药中间体企业有能力接收,且在吸纳相关的合成工艺达产后,更具规模优势。2、国内厂商的主要产品及在投项目情况(因本题以医药中间体为研究对象,以下数据均摘取公司在医药中间体的相关数据)。雅本化学:主要产品包括抗肿瘤药中间体、抗癫痫药中间体以及抗病毒类中间体。其中,抗癫痫药中间体ABAH已于2014年10月正式投产,产能1000吨,据中金公司提供数据,预计该项目增厚利润在3000万元以上。(另有农药中间体项目厚增利润1亿元以上)。公司已投产BAZI、替尼类、多糖类以及抗病毒类中间体,且有新客户订单,有券商预计合计收入在1亿元以上,毛利率40%左右。多糖类药物全球仅3家生产,预计未来3年收入有望达数千万美元,毛利率50%以上。博腾股份主要产品为抗艾滋病、降血脂、镇痛的医药中间体,产品竞争对手大多2-3家,由于采取定制模式研发生产,公司产品的产销率一直围绕100%波动。联化科技主要产品包括防治乳腺癌、心血管系统等,增发募投项目“年产300吨淳尼胺、300吨氟唑菌酸、200吨环丙嘧啶酸项目”2014年起陆续投产,达产后预计增加4.40亿元收入和0.94亿元利润总额。对氯苯甲腈另有2家生产。本公司技术的独创性使得公司保持明显的成本优势,产量占全国总产量57%以上,出口量占全国总出口量的约65%以上。邻氯苯甲腈另有3家生产。本公司技术比较先进,成本明显占有优势,是全球生产规模最大,占有率最高。2-氨基-5-硝基苯酚的另一厂家对本公司构不成实质性威胁?;钣碧撼咀圆揭┲萍粒ㄆし粢?、结核药)外,开发多个潜力品种:地奈德乳膏、左西利嗪口服液、甲强龙(注射用甲泼尼龙琥珀酸钠)、复方倍他米松、莫西沙星等,另并购明欣、鹤鸣山、百盛药业,切入多个大药领域。三、行业结构分析1、行业中现有企业的优劣雅本化学:公司以定制生产为主要模式,近年来不断加强技术创新,大力推广CRO业务,积极推进定制研发服务,与国际制药公司开展了研发服务合作,但由于缺乏完整的加工定制体系,一直在积极寻求医药中间体与原料药成熟定制体系的收购机会,若成功可起到极强的协同作用。另,根据2012年报公司全体员工447人,本科以上33人,仅占7.4%,技术创新实力存疑。医药方面与罗氏、赛诺菲和强生均有专利期内中间体研发与定制合作。公司是国内少数几家进入定制门槛的企业。博腾股份:公司核心技术团队、研发优势明显,能够提供一体化的定制研发生产服务,并成为国内一流医药中间体定制生产研发企业。公司主要是为跨国制药公司和生物制药的创新药提供医药中间体定制研发生产服务,目前已经与全球前15大制药公司中的11家建立了客户关系。联化科技:定制模式与自产自销模式相结合,定制模式比重连年加大。定制模式与自产自销模式相结合,2005-2007年公司工业业务的经营模式包括自产自销和定制生产,定制生产的营业收入近三年占工业营业收入的比重分别为33.36%、39.87%和48.48%。公司与行业前20名客户的大部分都有合作,医药项目储备丰富,公司目前在GMP和非GMP方面已形成上百个项目储备,上市药品中间体项目近40个,完成生产技术验证50余个产品。公司在2010年后将医药中间体的权重增加,农药稳增长、医药快速发展;继续按照以定制服务为主,为客户提供生产技术服务(加快产品上市,降低成本、延长产品生命周期)。发展与客户非竞争仿制药为辅的思路拓展医药业务。公司核心技术是自主研发的氨氧化技术、氟化技术、加氢还原技术、环化合成技术、核苷类系列产品合成技术、格氏反应技术、铃木偶合技术、超低温反应技术等八大核心技术,降低了生产成本,提高了产品品质。针对定制生产的不同步骤,公司将研发体系设为矩阵式管理模式,包括三个层次:一是上海研发中心,主要负责新产品、新工艺开发;二是总部的研发部门,主要负责小试、中试及放大生产的研发工作,同时负责工艺技术改进;三是各子公司的技术部,主要负责生产工艺的技改微调。2、行业进入壁垒?①客户壁垒医药行业为少数跨国制药企业所垄断。医药寡头在外包服务商的选择上非常谨慎,对新供应商的考察期普遍较长。医药CMO企业需要满足不同客户的沟通模式,并需要接受长时间的持续考核方能获得下游客户的信任,进而成为其核心供应商。②技术壁垒能否提供高技术附加值服务是医药外包服务企业的立身之本。医药CMO企业需要突破原路线的技术瓶颈或封锁并提供制药工艺优化路线,以有效降低药物生产成本。若无长时间、高成本的研发投入及技术储备,行业外企业很难真正进入本行业。③人才壁垒制药工艺的技术创新和产业化运营,需要一大批优秀的研发、生产管理人才和项目执行人员。CMO企业建立符合cGMP标准的行为模式,很难短时间内建立一支具有竞争力的研发生产精英团队。④质量监管壁垒FDA等药品监管机构的质量监管要求日益严格,没有通过审核的产品不能进入进口国市场。⑤环保监管壁垒工艺落后的制药企业将承担高额的治污成本和监管压力,以生产高污染、高耗能、低附加值产品(如青霉素、维生素等)为主的传统制药企业将面临加速淘汰。坚持工艺创新、开发绿色制药技术已成为医药CMO行业未来发展方向。3、医药中间体行业定制生产过程定制产品根据与客户合作的紧密程度,分为三个层次:一是参与到客户的研发新药阶段,这需要公司研发中心具备较强的创新能力;二是对客户的中试产品进行放大,满足大规模生产的工艺路线,这需要公司对产品的工程放大能力和对定制产品技术进行的后期持续工艺改进能力,从而满足产品规模生产的需要,持续不断的降低生产成本,提升产品的竞争能力;三是对客户大生产阶段的产品进行工艺消化和改进,从而达到国外公司的质量标准。四、行业特点?行业周期性:医药CMO行业受下游医药行业整体需求的影响而波动,周期性与医药行业基本保持一致。这些影响分为外在因素和内在因素:外在因素主要指宏观经济周期和新药上市审批周期,对创新药研发外包影响较大。FDA等药品监管机构对新药的审批节奏同样对本行业有一定影响,主要指新药审批的时间跨度和获批新药数量,当有利于制药公司时会加大医药外包服务的需求。内在因素主要是创新药专利?;ぶ芷?。创新药的专利?;ひ坏┑狡?,制药企业将不得不面对仿制药的重大冲击,这将促使其将自有生产供应链进行外包以求降低生产成本,同时给医药CMO企业带来更多商业机会。区域性及季节性特征:1)区域性特征有着高端技术壁垒的医药外包服务产业正逐渐向新兴国家进行转移,极少数优秀的中国医药CMO企业已形成与欧美传统优势CMO企业的对抗局面。2)季节性特征对于医药CMO企业来说,制药公司的预算管理、研发生产周期安排等因素会直接影响医药CMO企业各季度的收入。医药CMO行业的技术要求较高,尤其体现在制药工艺的研发。制药工艺相关的知识产权是医药行业的重要组成部分。医药CMO企业还需要提供持续的工艺优化服务,在保证药品市场供应的同时帮助制药公司降低生产成本;在药物专利到期前后,医药CMO企业以创新的乃至颠覆性的技术改进生产工艺或突破专利壁垒,从而达到大幅度降低生产成本的目的。以上都要求医药CMO企业具备强大的技术储备和具有持续创新能力的研发团队。从这点看,由于2013-2020年为专利药到期的高峰期,今后5年也必将是医药中间体行业发展的又一大机遇。五、部分公司相关数据①营收、利润情况其中,联化科技、雅本化学医药中间体占营业收入比例较低,雅本化学多年来医药中间体业务变动幅度不大,联化科技尽管连年利润增幅较大,但医药中间体业务增长相对缓慢,其近几年营业收入占比一直围绕10%上下波动,与此相对应的是医药中间体利润占比相对较低。博腾股份主营医药中间体业务,营业收入在多年发展后已接近产能顶峰,利润稳健增长,发展趋势良好。②历年毛利率联化科技最近几年毛利逐年上升,联系前面的收入加大,规模效应显现。雅本化学连年下降,竞争力趋弱。博腾股份毛利平稳,生产稳定。③历年扣非后ROE雅本化学ROE在南通基地投产后有望得到好转,博腾股份、联化科技在10年开始缓慢下滑,而从营收、毛利等指标看运营正常,博腾股份的费用攀升拖累ROE表现,联化科技则是资产周转率出现下滑。④各公司存货统计这里,因考虑到公司基本都采取定制生产的经营模式,存货基本对应了公司今后一年的业务情况。联化科技存货增长速度加快。⑤应收账款情况尽管联化科技、博腾股份随着业务量增加应收账款随之增长,但雅本化学在业务量有所萎缩的前提下,应收账款并未有所好转,体现整个医药中间体行业的劣势。⑥资产负债情况其中,雅本化学于11年成功登陆深交所,资产负债率大幅回落;13年因应付账款、应付票据大幅提高,短期借款高等原因大幅上升,14年负债加大,继续扩张。博腾股份则因过去几年生产经营稳定,数据有所好转,且公司于2014年上市,募资成功后资产负债率有望创出新低。⑦经营现金流联化科技经营现金流有明显改善,雅本化学14年出现恢复性增长。与之对应的博腾股份相当稳健。六、结论1、行业规模及发展速度看,短期仍处于蓝海抢占市场的状况。各公司充分利用医药行业定制生产研发的渠道特点(每一品种大约2-3家核心供应商),抢占并扩大市场份额,形成各自的产业特色。2、渠道是基础,研发技术是核心。类似雅本化学这样具备直接供货条件的中间体公司更应该注重研发(公司显然也意识到这种问题,近年研发占比逐步提高),或通过并购等方式实现技术上的突破,从而稳定市场份额。3、博腾股份在可比公司中研发实力强悍,不仅在研发团队、研发技术上具备先天优势,从营业收入规模上也远远领先其他公司??杉?,医药中间体行业的技术壁垒相对较高,尽管雅本化学、联化科技也能参与该行业,但参与程度普遍较低,更多的是依托长期合作伙伴关系形成的一种伴生成长。有鉴于此,笔者认为应寻找类似博腾股份这种具备核心技术、具有强大的研发团队的企业,或者有实力整合产业链,形成某几种医药中间体品种的市场垄断。只有这样企业才能够深植于医药中间体行业,才具备成长空间。附录:之前我个人对于该行业公司联化科技的一些看法行业优势:农药和医药中间体行业的产能转移,原因包括:中国技术的崛起、更低的成本、不需要考虑环?!盋MO行业的粘性很高,在定制生产模式下,大客户和供应商之间的合作关系比较稳定,而且合作越密切,信任度越高,大客户提供的合作类目就会越多。大客户一般不轻易更换供应商,因为更换的成本太高,你要选择一家新的供应商需要考察很久,确保无误才能采购,而且换供应商还会导致供货可能续不上,所以,CMO是一个粘性极强的生意。行业劣势:精细化工行业中的企业要么与某些大客户有长期合作,定制生产;要么就在行业内竞争比较激烈的细分行业中分一杯羹。前者是非标准化的产品,对于供给者,规模优势是比较重要的,后者是标准化产品,较低的成本结构是存活下来的基础。而从行业来讲本身的扩张的复制性并不好,换句话说需要投入大量固定资产,也就限制的扩张的速度。另外一点就是其投入期与获益期并不匹配。此外,中间体企业的行业天花板非常明显,且背靠大客户毛利率并不高,因为基本没有定价权。如果进军非定制类产品,标准化工品的竞争又非常激烈,那么企业靠什么胜出?依靠环保减少供给端,技术和成本优势胜出的沙漠之花企业在哪里?
                • 世界首富——比尔.盖茨预言:超过他的下一个世界首富必定出自基因领域。
                    一、生物医药行业基本情况分析
                   ?。ㄒ唬┥锛际跫捌湓谝揭┬幸档挠τ?br> 以基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程为代表的现代生物技术近20年来发展迅猛,并日益影响和改变着人们的生产和生活方式。所谓生物技术(Biotechnology)是指“用活的生物体(或生物体的物质)来改进产品、改良植物和动物,或为特殊用途而培养微生物的技术”。生物工程则是生物技术的统称,是指运用生物化学、分子生物学、微生物学、遗传学等原理与生化工程相结合来改造或重新创造设计细胞的遗传物质、培育出新品种,以工业规模利用现有生物体系,以生物化学过程来制造工业产品。简言之,就是将活的生物体、生命体系或生命过程产业化过程。包括基因工程、细胞工程、酶工程、微生物发酵工程、生物电子工程、生物反应器、灭菌技术及新兴的蛋白质工程等,其中,基因工程是现代生物工程的核心?;蚬こ蹋ɑ蛟灰糯こ?、基因重组技术)就是将不同生物的基因在体外剪切组合,并和载体(质粒、噬菌体、病毒)DNA连接,然后转入微生物或细胞内,进行克隆,并使转入的基因在细胞/微生物内表达产生所需要的蛋白质。
                  根据技术方法的不同,生物工程还可具体分为:给药方法(DrugDelivery)、基因治疗(GeneTherapy)、基因学(Genetics)、基因工程(FunctionalGenetics)、重组化学(CombinatorialChemistry)、检测技术(Diagnostics)、试剂(Reagents)、单克隆体/多克隆体(Monoclonal/PoliclonalAntibody)、光激活制癌(Light-activated,cancer-therpy)、癌苗(CancerVaccine)、发酵(Fermention)等。
                  目前,人类60%以上的生物技术成果集中应用于医药工业,用以开发特色新药或对传统医药进行改良,由此引起了医药工业的重大变革,生物技术制药得以迅速发展。
                  生物制药就是把生物工程技术应用到药物制造领域的过程,其中最为主要的是基因工程方法。即利用克隆技术和组织培养技术,对DNA进行切割、插入、连接和重组,从而获得生物医药制品。生物药品是以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织为起始材料,采用生物学工艺或分离纯化技术制备并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活化制剂,包括菌苗、疫苗、毒素、类毒素、血清、血液制品、免役制剂、细胞因子、抗原、单克隆抗体及基因工程产品(DNA重组产品、体外诊断试剂)等。目前,生物制药产品主要包括三大类:基因工程药物、生物疫苗和生物诊断试剂。其在诊断、预防、控制乃至消灭传染病,?;と死嘟】笛映な倜蟹⒒幼旁嚼丛街匾淖饔?。
                  生物技术引入医药产业,使得生物医药业成为最活跃、进展最快的产业之一。目前,人类已研制开发并进入临床应用阶段的生物药品,根据其用途不同可分为三大类,即基因工程药物、生物疫苗和生物诊断试剂。
                  (二)生物医药行业特征
                  ●高技术。这主要表现在其高知识层次的人才和高新的技术手段。生物制药是一种知识密集、技术含量高、多学科高度综合互相渗透的新兴产业。以基因工程药物为例,上游技术(即工程菌的构建)涉及到目的基因的合成、纯化、测序;基因的克隆、导入;工程菌的培养及筛??;下游技术涉及到目标蛋白的纯化及工艺放大,产品质量的检测及保证。生物医药的应用扩大了疑难病症的研究领域,使原先威胁人类生命健康的重大疾病得以有效控制。21世纪生物药物的研制将进入成熟的ENABLINGTECHNOLOGIES阶段,使医药学实践产生巨大的变革,从而极大地改善人们的健康水平。
                  ●高投入。生物制药是一个投入相当大的产业,主要用于新产品的研究开发及医药厂房的建造和设备仪器的配置方面。目前国外研究开发一个新的生物医药的平均费用在1-3亿美元左右,并随新药开发难度的增加而增加(目前有的还高达6亿美元)。一些大型生物制药公司的研究开发费用占销售额的比率超过了40%。显然,雄厚的资金是生物药品开发成功的必要保障。
                  ●长周期。生物药品从开始研制到最终转化为产品要经过很多环节:试验室研究阶段、中试生产阶段、临床试验阶段(I、II、III期)、规?;锥?、市场商品化阶段以及监督每个环节的严格复杂的药政审批程序,而且产品培养和市场开发较难;所以开发一种新药周期较长,一般需要8-10年、甚至10年以上的时间。
                  ●高风险。生物医药产品的开发孕育着较大的不确定风险。新药的投资从生物筛选、药理、毒理等临床前实验、制剂处方及稳定性实验、生物利用度测试直到用于人体的临床实验以及注册上市和售后监督一系列步骤,可谓是耗资巨大的系统工程。任何一个环节失败将前功尽弃,并且某些药物具有“两重性”,可能会在使用过程中出现不良反应而需要重新评价。一般来讲,一个生物工程药品的成功率仅有5—10%。时间却需要8—10年,投资1—3亿美元。另外,市场竞争的风险也日益加剧,“抢注新药证书、抢占市场占有率”是开发技术转化为产品时的关键,也是不同开发商激烈竞争的目标,若被别人优先拿到药证或抢占市场,也会前功尽弃。
                  ●高收益。生物工程药物的利润回报率很高。一种新生物药品一般上市后2-3年即可收回所有投资,尤其是拥有新产品、专利产品的企业,一旦开发成功便会形成技术垄断优势,利润回报能高达10倍以上。美国Amgen公司1989年推出的促红细胞生成素(EPO)和1991年推出的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在1997年的销售额已分别超过和接近20亿美元??梢运?,生物药品一旦开发成功投放市场,将获暴利。
                  二、生物医药在国外的发展
                  (一)发展概况
                  美国是现代生物技术的发源地,又是应用现代生物技术研制新型药物的第一个国家。多数基因工程药物都首创于美国。自1971年第一家生物制药公司Cetus公司在美国成立开始试生产生物药品至今,已有1300多家生物技术公司(占全世界生物技术公司的三分之二),生物技术市场资本总额超过400亿美元,年研究经费达50亿美元以上;正式投放市场的生物工程药物40多个,已成功地创造出35个重要的治疗药物,并广泛应用于治疗癌症、多发性硬化症、贫血、发育不良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纤维变性及一些罕见的遗传性疾病。另外有300多个品种进入临床实验或待批阶段;1995年生物药品市场销售额约为48亿美元,1997年超过60亿美元,年增长率达20%以上。
                  欧洲在发展生物药品方面也进展较快,英、法、德、俄罗斯等国在开发研制和生产生物药品方面也成绩斐然,在生物技术的某些领域甚至赶上并超过美国。如德国赫斯特集团公司把经营重点改为生命科学,俄罗斯科学院分子生物学研究所、莫斯科大学生物系、莫斯科妇产科研究所及俄罗斯医学遗传研究中心等多个科研机构近年来在研究和应用基因治疗方面都取得了重大进展。
                  日本在生命科学领域亦有一定建树,目前已有65%的生物技术公司从事于生物医药研究,日本麒麟公司生物医药方面的实践亦列世界前列,新加坡政府最近宣布划出一块科技园区并耗巨资建设用于吸引世界几家大的生物医药公司落户其中,韩国、中国台湾在该方面也雄心勃勃。生物医药产业在最近几年快速发展的主要原因在于:
                  ●国际制药集团与相关大学、科研机构建立了密切的研究开发模式,有利于新的生物技术和生物药品的研制开发和进入临床实验,有利于科学技术迅速转化为生产力。
                  ●新的技术“工具箱”(toolbox)涌出如基因内学(genomics)、生物信息学(bioinformatics)、基因图象(transcriptimaging)、信息传递(signaltransduction)、重组化学(combinatorialchemistly)等,给产品发现和发展带来了大跃进;
                  ●国际风险资本为生物医药产业提供巨额融资;
                  ●生物技术工业对医药业的影响明显,前景看好,生物技术公司被确认;
                  ●FDA本身的改革使得新药的批准时间减少,尤其是治疗癌症、艾滋病的新药批准时间加快。
                  (二)市场现状及前景
                  有关统计资料表明,全球生物技术药品市场96年为127亿美元,1997年约为146亿美元(+15%)。如果保持目前的增长速度,2000年市场总销售额可能超过200亿美元,并将出现100种现代生物技术药品。虽然生物技术药品目前在全球1500亿美元的药品市场中仅占8%,但由于其能弥补化学药品的根本缺陷(成本低、成功率高、安全可靠等优点),使之具有极强的生命力和成长性。
                  据1995年及1996年美洲药品研究及制造商协会的调查报告,生物技术药品开发经美国FDA及欧盟批准和审核进入临床实验的药品1994年为143件,1995年为234件,1996年为250件。在主要产品种类中,国际市场销售最好的基因工程药物有促红细胞生长素(EPO)、G-CSF、白介素、干扰素(α、β、γ)、胰岛素、T-PA等,还有细胞因子、受体类药物、凝血Ⅷ因子等,疫苗以乙肝病毒疫苗为主,此外还有用于检测诊断的PCR技术的试剂、克隆用的探针等实验用品。
                  在欧洲生物技术药物市场上,1995年市场份额最大的是人胰岛素,为38%,但其达到了增长峰值,从增长角度而言,干扰素增长率将由95年的2.3%增加到2002年的9.5%,品种由过去的a-干扰素、g-干扰素增加到四个品种,重组DNAb-干扰素在欧洲获得用于多发性硬化症将会提高干扰素总市场份额。集落刺激因子亦保持上述增长率,但该市场主要被粒细胞巨噬细胞集落刺激因子所统治,而该产品因其副作用遇到了促销问题,其营业额预计会从1995年的4.5%下降到2002年的13%。EPO将从1995年的0.6%上升到22.5%,生长激素新适应症的批准和提出申请可能会加快这一市场的发展,95年其占欧洲生物技术药物市场的16.3%,但政府的降价措施可能会使增长幅度减少到2002年的14%。据欧洲Frost&Sullivan公司的最新市场研究报告估计,欧洲EPO、集落刺激因子、干扰素、人胰岛素和人生长素等领域的生物技术派生市场规模将由1995年的23.4亿美元增加到2002年的41.5亿美元,这主要是由于新产品的不断上市和适应症的增加。
                  (三)国外生物医药的最新发展动向
                  在欧美市场上,针对现有的重组药物进行分子改造的某些第二代基因药物已经上市,如重组新钠素、胞内多肽等;另外,重组细胞因子融合蛋白、人源单克隆抗体、细胞因子、反义核酸以及基因治疗、制备抗原的新手段、新技术、转基因动物模型的应用等也都有了实质性进展。国外生物医药的最新发展动向突出表现在以下几个方面:
                  ●克隆技术。1997年克隆多莉羊的出现使人类的克隆技术出现划时代的革命。更值得注意的是与克隆技术相关的一项最新进展。1999年4月美国的研究人员将得自成年人骨髓的间充质干细胞在体外成功培养分化为软骨、脂肪和骨骼细胞。采用该技术开发以干细胞为基础的再生药物将具有庞大的市场,可治疗软骨损伤、骨折愈合不良、心脏病、癌症和衰老引起的退化症等疾病。
                  ●血管发生。用于治疗癌症的血管发生抑制因子引起媒体的高度关注。1998年5月《纽约时报》介绍两种处于临床前开发阶段的抗血管生长因子一angiostatin(制管张素)和endostatin(内皮抑制素)的功效,引起投资者竞相购买EntreMed公司的股票,使该公司的市值在一天内增加4.87亿美元达到6.35亿美元。第三种抗血管生长蛋白称为vasculostatin(血管抑制素),1998年5月发布时只有体外试验数据。1998年3月公布了第一次用生长激素刺激心脏周围的血管生长的临床实验结果,该法可用于防治冠状动脉疾病引起的动脉阻塞。此类血管发生疗法与癌症疗法的作用正好相反,它通过刺激动脉内壁的内皮细胞生长,形成新的血管,以治疗冠状动脉疾病和局部缺血。
                  ●艾滋病疫苗。艾滋病疫苗的研究重新引起人们的注意。1998年6月VaxGen宣布在美国和泰国进行一种新的艾滋病疫苗Aidsvaxgpl20的Ⅲ期临床。这是一种新的双价疫苗,该公司认为它将比以前的单价疫苗更有效。1999年6月美国国立卫生研究院新成立了一个疫苗研究中心,将研制艾滋病疫苗作为中心任务之一。
                  ●药物基因组学。药物基因组学利用基因组学和生物信息学研究获得的有关病人和疾病的详细知识,针对某种疾病的特定人群设计开发最有效的药物,以及鉴别该特定人群的诊断方法,使疾病的治疗更有效、更安全。采取这种策略,医药公司可以针对一种疾病的不同亚型,生产同一种药物的一系列变构体,医生可以根据不同的病人选用该种药物的相应变构体。这一技术可根据病人量身定制新药,使功效和适应症十分明确,可以减少临床试验病人数和费用,缩短临床审批周期;药物上市后,由于具有明确、特异的功效和较小的副作用,更容易说服医生使用这类价格较贵的新药。当然药物基因组技术的应用也有不利的一面。大多数药物因针对性加强,使得适应症减少,市场规模也随之缩??;此外,由于与遗传学检查联用而导致的隐私权问题也有待解决。
                  ●人类基因组计划。人类基因组测序掀起了新一轮竞争高潮。PerkinElmer与J.CraigVenter组成了一个新的基因组公司,计划在3年内完成人类全基因组测序。国立人类基因组研究所则于1998年9月宣布,为庆祝DNA双螺旋结构发现50周年,将于2003年底前完成人基因组全DNA顺序的测定。几乎同时,属于Incyte制药公司的IncyteGenetics宣布将在1年内完成人全基因组图谱并建立含所有基因单核苷酸多态性数据的基因组顺序库。
                  ●基因治疗(GENE-BASEDTREATMENT)?;蛑瘟凭褪墙庠椿蛲ü靥宓既肴颂迥诓⒃谔迥冢ㄆ鞴?、组织、细胞等)表达,从而达到治病目的。自1990年临床首次将腺苷酸脱氨酶(ADA)基因导入患者白细胞,治疗遗传病重度联合免疫缺损病以来,到98年接受基因治疗的病人已达400多例,目前国外临床研究主要集中在遗传?。ㄈ缍攘厦庖呷彼鸩CID、ADA缺损症等)、心血管疾病、肿瘤、艾滋病、血友病和囊性纤维化(CF)等上,但临床效果表明,目前基因治疗只对ADA疗效显著,作为对糖尿病、血友病和囊性纤维化(CF)的补充治疗有一定疗效?;蛑瘟葡破鹆艘怀×俅惨窖Ц锩?,为目前尚无理想治疗的大部分遗传病、重要病毒性传染?。ㄈ绺窝?、艾滋病等)、恶性肿瘤等开辟了广阔前景,随着“后基因组”的到来,基因治疗有可能在二十一世纪二十年代以前成为临床医学上常规治疗手段之一。
                  ●tt物和动植物变种技术。经过20多年的发展,生物技术已从最初狭义的重组DNA技术扩展到较为广泛的领域,目前人类已经掌握利用生物分子、细胞和遗传学过程生产药物和动植物变种的技术。
                  三、我国生物医药行业现状及发展前景
                  (一)行业现状
                  我国生物技术药物的研究和开发起步较晚,直到70年代初才开始将DNA重组技术应用到医学上,但在国家产业政策(特别是国家“863”高技术计划)的大力支持下,使这一领域发展迅速,逐步缩短了与先进国家的差距,产品从无到有,基本上做到了国外有的我们也有,目前已有15种基因工程药物和若干种疫苗批准上市,另有十几种基因工程药物正在进行临床验证,还在研制中的约有数十种。国产基因工程药物的不断开发生产和上市,打破了国外生物制品长期垄断中国临床用药的局面。目前,国产干扰素α的销售市场占有率已经超过了进口产品。我国首创的一种新型重组人γ干扰素并已具备向国外转让技术和承包工程的能力,新一代干扰素正在研制之中。
                  随着国产生物药品的陆续上市,国内生物制药企业不仅在基础设备,特别在上游、中试方面与国外差距缩小,涌现出大批技术实力较强的企业。最近我国对药品生产企业实施GMP管理,已经有正式生产文号的企业,正在按国际接轨要求准备GMP认证,目前已有四家通过了GMP现场认证,通过GMP认证的企业在软件和硬件方面又上了一个台阶,不仅有利于产品的销售,而且有利于产品开拓国际市场。全国约有80多家基因工程产品开发研究单位。通过从上游、中试、正试生产过程的大量实践中,积累丰富的经验,培养和锻炼一大批从事生物技术的骨干,为我国21世纪生物技术领域发展,参与国际竞争打下了良好基础。
                  目前,国内市场上国产生物药品主要是基因乙肝疫苗、干扰素、白细胞介素-2、G-CSF(增白细胞)、重组链激酶、重组表皮生长因子等15种基因工程药物。T-PA(组织溶纤原激活剂)、白介素--3、重组人胰岛素、尿激酶等十几种多肽药品还进行临床Ⅰ、Ⅱ期试验,单克隆抗体研制已由实验进入临床,B型血友病基因治疗已初步获得临床疗效,遗传病的基因诊断技术达到国际先进水平。重组凝乳酶等40多种基因工程新药正在进行开发研究。根据有关部门预测,未来我国生物技术药物年均增长率不低于25%,到2000年总产值可达54—72亿元人民币,利润可达16—26亿元人民币。从上述数据可以看出,我国生物医药行业的市场潜力诱人,市场扩容速度较快,发展前景十分广阔。
                  我国生物医药产业虽然发展较快,但也存在着严重的问题,突出的问题表现在研制开发力量薄弱,技术水平落后;项目重复建设现象严重;企业规模小,设备落后等几个方面。由于我国生物医药科研资金投入严重不足(98年整个行业投资才40多亿元,仅相当于美国生物医药公司开发一种新药的投入),实验室装备落后,直接制约了科研机构开发新药的能力。同时生产厂家只想坐享其成,不重视研究开发的投入,不重视培养新药的自主开发能力。目前国内基因工程药物大多数是仿制而来,国外研制一个新药需要5—8年的时间,平均花费3亿美元,而我国仿制一个新药只需几百万元人民币,5年左右时间;再加上生物药品的附加值相当高,如PCR诊断试剂成本仅十几元,但市场上却卖到一百多元,因此许多企业(包括非制药类企业)纷纷上马生物医药项目,造成了同一种产品多家生产的重复现象。比如干扰素,生产企业20多家。EPO有10多家,白介素10家左右,盲目的重复生产将有可能导致恶性竞争。我国生物技术制药公司虽然已有200多家,但真正取得基因工程药物生产文号的不足30家。1998年只有两家公司的年销售额超过1亿元,销售过千万的厂商仅有10多家,其余各公司的销售额在几百万元至一千万元不等,各种干扰素加起来的销售额不过5亿元左右。全国生产基因工程药物的公司总销售额不及美国或日本一家中等公司的年产值。企业规模过小,无法形成规模经济参与国际竞争。
                  (二)“入世”对我国生物制药行业可能造成的冲击
                  随着我国市场对外开放的逐步深入,国外发达国家的制药公司纷纷通过向我国直接出口药品、独资办厂、合资控股等多种方式,“进军”我国医药市场。进口药品在我国医药市场所占份额大幅度上升。1993年为11%,1998年则占到40%以上,并且随着关税的降低,进口药品品种和数量还将进一步增加,“洋药”的大量涌入势必严重冲击年轻的中国生物制药产业。此外,随着我国加入WTO的日益临近,知识产权?;の侍庖步晌圃嘉夜镆揭┕痉⒄沟某林丶纤?。入世对我国生物制药行业可能造成的冲击主要表现在:
                  1、进口生物药品的冲击。从进口关税的角度看,目前制剂药品进口的关税为20%;“入世”后,10年内将减到6.5%的水平。目前我国的生物制药企业规模经济效益无法与国外大公司抗衡,一旦入世,国内的生物制药企业将失去靠关税政策?;は碌木赫?。面对如此严峻的挑战,我国的生物制药业不能悲观消极地等待“狼来了”,而应把握机遇??凸鄣厮?,在生物技术的研究上,我国的起步并不晚,国际上的突破也不多,我国的多项生物技术在实验室阶段与国际水平接近甚至某些技术领先国际水平,但生物工程的产业化水平却很低下。生物制药业应利用我国的科研优势,走“产学研”结合的道路,多渠道筹集项目开发基金,增加科技风险投资,加强技术改革与创新能力,重视开发有自主知识产权的高科技生物制药新产品。
                  2、外资企业直接进入的冲击。世界上很多生物制药企业都已直接或间接进入我国市场,它们不仅将自己获得批准的药品迅速来中国注册,同时将生产线建在中国境内生产,有的还将新药开发的临床试验移到中国境内来完成,这将对国内相关企业造成威胁。1996年生物工程药品进口额为1.9亿美元,占国内市场的60%,1997年为1.45亿美元,占国内市场的40%,虽然额度和比例有所下降,但在国内独资或合资建厂的明显增多,它们依靠资金和技术的优势,对我国正在发展的生物制药业产生了巨大的冲击。加入WTO后,这一现象将会进一步加剧。
                  3、国外新药开发的冲击。生物制药是一个需要高投入的新兴行业,1997年美国对生物工程的风险投资已超过500亿美元,而且每年追加的投资都在50亿美元以上。我国在生物制药研究上的资金投入严重不足,在新产品的研究上极其缺乏竞争力,新药开发进程缓慢。。在国外,一项基因工程药物的研制就需耗资一亿美元甚至更多,而我国十几年来对生物制药的总投入还不到100亿元人民币。加入世贸组织后,我国生物制药企业将不断受到国外新产品的冲击,同样是一种新药研制,一旦国外竞争对手抢先申报药品专利权,就会使国内的前期开发投资落空。
                  4、外国公司市场开发的优势。一个基因工程新药的市场开发需要很长的时间和大量的资金投入。由于欧美一些公司强大的资金实力,可以在市场开发上投入巨额资金,做大量的产品宣传,并可以在长时间不盈利的情况下继续生存,这是中国公司所无法相比的。
                  5、知识产权的纷争。由于我国国力有限,对新药研究开发资金投入不足,目前除科兴生物技术公司干扰素外,国内生产的大部分基因工程药物都是模仿而来,这将潜伏着巨大的?;?。一方面产品不可能出口,只能内销。另一方面,仿制生产国外专利产品的做法将受到限制,一些产品的生产甚至可能会遇到产权纠纷的问题。随着国外高科技产品在国内申请专利,欧美国家来我国申请专利越来越多,如EPO、GM-CSF、TPA、EGF等。我国总有一天会加入关贸总协定,迟早要承认国家专利,目前大量仿制基因工程药物会引发大量的诉讼。国外大型制药企业早已虎视眈眈,瞄准国内最大的企业下手,如果败诉,则损失最大的是生产企业。如某药业投资约1亿元,发展分泌型人生长激素,产品还没有上市就被美国列为起讼的黑名单。
                  (三)我国生物医药产业发展方向
                  鉴于我国生物医药目前发展的现状和国情,我国必须紧密跟踪国外生物医药开发研制的最新动向,紧密围绕生物技术新兴产业的建立和传统产业的改造来发展我国的生物技术药品,特别是要加强那些我国具有科技优势和资源优势项目的研究,增强技术革新创新和产品创新的能力,逐步形成我国在生物医药领域的优势技术和优势产品。具体来说,今后我国生物医药的发展应围绕以下几个方面重点展开:
                  ●中草药及其有效生物活性成份的发酵生产。中草药经发酵、酶化后,其有效成分能被充分分离、提取,使其更具有生物活性,并含有大量的活性酶,服用后能被人体组织细胞迅速吸收,达到祛病、健体、双向免疫调节的功能,更好地发挥中草药这一天然药物的药效作用。因此,应用现代生物技术大规模工业化提取中草药的有效生物活性成份,发展具有中国特色的生物技术医药工业净t景广阔。
                  ●改造抗生素工艺技术。在目前各类药物中,抗生素用量最大,应研究采用基因工程与细胞工程技术和传统生产技术相结合的方法,选育优良菌种,研究并尽快使用大规模生产技术——表霉素?;腹潭际豕ひ丈牒铣杀砻顾?。加快应用现代生产技术生产高效低毒的广谱抗生素。
                  ●大力开发疫苗与酶诊断试剂。这方面我国已有一定基础,开发重点是乙肝基因疫苗与单克隆抗体诊断试剂。
                  ●开发活性蛋白与多肽类药物。这方面的开发重点是干扰素、生活激素与T—PA等。
                  ●开发靶向药物,以开发肿瘤药物为重点。目前治疗肿瘤药物确实存在一个所谓“敌我不分”的问题。在杀死癌细胞的同时,也杀死正常细胞。导向治疗就是针对这个问题提出来。所谓导向治疗就是利用抗体寻找靶标,如导弹的导航器,把药物准确引入病灶,而不伤及其他组织和细胞。轻骑海药开发研制的抗肿瘤药物“紫杉醇”注射液就属于该类药物。它已于1998年7月正式投放市场。
                  ●发展氨基酸工业和开发甾体激素。应用微生物转化法与酶固定化技术发展氨基酸工业和开发甾体激素,并对现在传统生产工艺进行改造。
                  ●人源化的单克隆抗体的研究开发??固蹇梢远钥垢髦植≡?,亦可作为导向器,但目前的单克隆抗体,多为鼠源抗体,注入人体后会产生抗体(抗抗体)或激发免疫反应。目前国外已研究噬菌体抗体技术,嵌合抗体技术,基因工程抗体技术以解决人源化抗体问题。
                  ●血液替代品的研究与开发。血液制品是采用大批混合的人体血浆制成的,由于人血难免被各种病原体所污染,如爱滋病病毒及乙肝病毒等,通过输血而使患者感染爱滋病或乙型肝炎的案例时有发生,因此利用基因工程开发血液替代品引人注目。上海海济生物工程有限公司日前开发研3制成功的基因工程血清白蛋白,给患者带来福音。
                  ●人体基因组的研究。人体疾病的发生不外是两方面的原因,一是外界病原体的侵入,二是生理功能的失调。能否抵抗病原体,人体是否具有个稳定的良好的生理状态都与基因调节有关,对人体基因的研究,必将发现新的致病或抗病基因,基因的密码是可以人工建成的,某些基因产物就可以开发为一种药物。人体约有10万个基因,由30亿个核苷酸组成,美国从1991年起准备用15年时间,耗资30亿美元完成人体基因组测序计划。到目前人类已克隆的基因还不到4000个,只占人体基因组的3—4%。对人体基因组的研究将导致许多新药的开发??梢栽ぜ?,21世纪从人体基因组中寻找开发各种新药物将是一个非常激动人心的壮举。
                  四、生物医药行业的兴起对我们的启示
                  生物制药作为生物工程研究开发和应用中最活跃、进展最快的领域,被公认为21世纪最有前途的产业之一。上市公司作为国内最具活力的企业群体,一向是科技成果产业化的推动者和积极参与者,在生物制药这个新兴产业也不例外。目前,我国涉足生物医药领域的上市公司共有四十多家,但真正以生物工程制药作为主营业务的极少,只有天坛生物、金花股份、复星实业、海王生物等几家,其余大部分公司仍以原先的传统业务为主业,生物医药只占其业务的很小比例,有的还只是刚刚涉足这一产业。这些公司中不少是通过兼并重组迈向生物制药领域的。
                  生物医药在全球范围内的兴起,国内上市公司积极参与这一新兴产业给了我们许多启示。
                  其一,我们应该挖掘技术水平高,厂房设备先进,并且拥有专利权的生物医药公司进行重点投资。几年前生物制药公司曾与软件公司在美国股市上领尽风骚,造就了无数百万富翁。近来,随着人类基因技术的重大进展,新的基因药物的不断问世,生物医药公司在美国股市上又风光重现,吸引了大批的投资者,有望与网络公司一起成为新千年最受追捧的股票。我国的生物医药公司不仅上市晚,数量少,而且从未在股市上长时间“露脸”,其根本的原因在于投资者担心我国一旦“入世”,国内生物医药公司将受到进口药品冲击和国外同类公司关于侵犯“知识产权”的起诉。投资者的担心也正是我国生物制药公司致命的弱点。但如果完全放弃这一“前景灿烂”领域的投资也非明智之举,我们可以寻找、挖掘那些拥有专利权、自主知识产权的公司,尤其是那些对中草药有效活性成分进行生物技术提取的上市公司进行重点投资。
                  其二,投行业务应有重点地培养和挖掘生物医药类公司,并推荐其上市。去年10月,中央在《关于加强技术创新,发展高科技,实现产业化的决定》中明确提出,要“优先支持有条件的高新技术企业进入国内和国际资本市场”。证券监管机构也多次强调,证券市场要进一步扶持高新技术企业,对于符合条件的,将不受额度、家数的限制,准予优先上市。同时,那些“因发展高科技项目急需资金的高科技上市公司,可优先列入增发新股试点范围;高科技上市公司申报配股时,对其收益率水平、两次配股间隔的时间以及配股总量等限制条件可以考虑适当放宽。高科技上市公司募集的部分资金,在充分信息披露的前提下,允许用于中间试验和风险投资?!贝由鲜觥毒龆ā房梢钥闯?,包括生物医药在内的高科技公司在发行上市、配股和增发新股方面优先于一般公司。为了提高业务效率,公司投行人员在寻找和培养项目时应有意识、有重点地关注生物医药等高科技企业。
                  其三,积极帮助那些素质好、技术水平高的生物医药公司实现“借壳上市”。目前,40多家生物制药类上市公司中大部分是通过资产重组迈向生物制药领域的,以后的“进入者”还有可能借鉴这种方式,更何况高新技术企业通过资产置换、股权置换、兼并收购等方式“借壳上市”,间接进入证券市场受到国家产业政策的鼓励?!毒龆ā分赋觥案呖萍计笠悼梢酝ü刈榈确绞娇毓缮鲜泄?,实施资产置换并改变其主营业务”。而且,随着我国证券市场的不断发展,资产重组业务将会成为券商投资银行的重要业务领域之一。我们公司在开展资产重组业务时可以重点策划生物制药等高科技企业,以便提高项目的成活率。
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